液性免疫と細胞性免疫

「液性免疫」と「細胞性免疫」という言葉を聞いたことがあるでしょうか？　ジェンナー以前の免疫学で書いたように人は数千年前から一度感染した病気には二度と感染しない二度なし現象を知っていました。その二度なし現象を支えるものが私たちの体の中の細胞だとするのが細胞性免疫説で、血液などの液体成分が二度なし現象の原因となって支えているとするのが液性免疫説です。現在では私たちの体の中のマクロファージやT細胞が働き、それらに加えて血液中の抗体や補体なども重要な働きをするので、細胞性免疫と液性免疫の両方ともが大切だと知っています。しかし、19世紀の免疫学では細胞性免疫説と液性免疫説が激しく対立していたのです。 

 　19世紀から20世紀にかけて、ロベルト・コッホ、北里柴三郎、エミール・フォン・ベーリングの３人が液性免疫の発見に大きく貢献しました。北里とベーリングはコッホの弟子で、この３人の中で、ベーリングが「ジフテリアに対する血清療法の研究」でノーベル賞を受賞しています。

　ジフテリアはジフテリア菌による感染症ですが、日本では１９９９年での死亡例を最後に殆ど観察されていません。ジフテリアに感染すると、数日の潜伏期間の後、発熱や嘔吐がはじまり、呼吸困難などを生じます。致死率は５〜１０％といわれる怖い病気です。ベーリングは、日本では北里柴三郎のノーベル賞を奪った人物として紹介されることもありますが、海外では、血清療法の発見者としてベーリングの名前のみ記載され、北里柴三郎の名前が記載されていないこともあります。

　北里柴三郎は、熊本の阿蘇で生まれ、旧六医大の一つ熊本医科大学の前身となる、古城医学校（熊本医学校）でオランダ人医師のマンスフェルトと出会い、医学の道に進むことを決意したと云われています。その後、東京医学校へと進学し、卒業後には、１８８５年に、日本の内務省からの留学生としてドイツに渡り、コッホに師事しました。ちなみに、熊本大学の医学部では、北里柴三郎にちなんだ「柴三郎プログラム」があり、医学研究者の育成に努めています。

　北里とベーリングは１８９０年に破傷風菌の毒素でウサギを免疫すると、免疫されたウサギの血液の液体成分は、破傷風菌の毒素を中和する（無毒化する）作用を持つようになることを発見しました。例えば、破傷風菌の毒でウサギを免疫した後に、そのウサギから血液をとると、その血液は破傷風菌と混ぜると中和したり、その血液を使うと破傷風菌に感染したウサギの致死率を下げたりすることを示したのです。これは破傷風菌で免疫していないウサギの血液にはない作用でした。そして、ジフテリア菌でも同じように、その毒素でウサギを免疫すると、ウサギの血液の液体成分はジフテリアを無毒化する作用を持つようになることを論文で発表しました。そしてその論文の最後を次の文で締めくくっています。

ー　私たちのこの実験結果は「Blut ist ein ganz besonderer Saft (血液は非常に特別な液体である)」という言葉を思い起こさせる。　ー

この「Blut ist ein ganz besonderer Saft」という言葉は、ドイツのヨハン・ヴォルグガング・フォン・ゲーテの「ファウスト」の作品の中で、悪魔であるメフィストフェレスがファウストに悪魔との契約の証として血を使うように迫った時の言葉です。「生命には何か特別な力があるのではないか？」という問いは古くからのテーマです。そして、一度感染した病気に二度と感染しないという生命力は、人の身体に流れる血液にあることを明らかにしたことを強調したかったのかもしれません。

　北里との論文を発表した一週間後に、ベーリングは単独でジフテリアに対する免疫についての論文を発表しました。ベーリングはその後も、自らの研究成果の重要性を説いて回ることで、その一年後の1981年のクリスマスには、ベルリンの病院で、ジフテリア毒素に対する抗毒素を使った初めての治療が、一人の子どもに対して行われることとなりました。

　この素晴らしい発見は、当時の多くの研究者により追試され、それが正しいことが証明されました。この業績によりベーリングは、１８９５年にマールブルク大学の教授に就任しています。また、１８９８年に、ベーリングはウェルニットと共に、抗毒素により中和されたジフテリア毒素を動物に投与することで、動物に免疫をつけることができることを発見しました。これは、後に、毒素と抗毒素の複合体を使ってヒトへ免疫をつける方法、つまり新しいワクチン製造法へと発展していきました。血清療法に対する功績により、ベーリングは１９０１年にノーベル賞を受賞しています。一方で北里柴三郎は、１９８０年の発表の後に、ほどなく帰国しました。そのためノーベル賞を逃したのではないかと云われています。しかし、帰国した北里は日本の医学の発展に非常に大きな貢献をしました。

　北里とベーリングにより発見された血清療法は、免疫学の理解を飛躍的に向上させました。従来から知られる「２度なし現象」は血液の液体成分である血清中に抗毒素ができることで説明できるからです。このように、ヒポクラテスが2000年以上前に提唱した4体液説の流れをくむ液性免疫説はその実態となる抗毒素や抗体が発見されることで「液性免疫」説の正しさが受け入れられました。

　「液性免疫」と「細胞性免疫」の概念があることで、免疫学の研究もさらに進みました。「液性免疫」の抗毒素の研究から、抗体や補体などの発見と、その役割の解明へとつながっています。また、「細胞性免疫」からは、食細胞だけでなく、抗体産生細胞やＴ細胞の発見へとつながっていきました。つまり、数千年以上まえから知られる「二度なし現象」は、およそ１００年前からようやくそのメカニズムの理解が始まったのです。

　ちなみに、この細胞性免疫の発見に貢献したメチニコフは、ヨーグルトの効能を唱えたことでも知られています。１８８２年にフランスでコレラが流行したときに、メチニコフは、フランスを訪れ、同僚とともにコレラ菌を飲む実験をしました。同僚の二人がコレラに感染したのに対し、メチニコフは一人、感染しませんでした。このことで、メチニコフは、腸内に住み着いている細菌叢が異なっているのではないかと考えました。つまり、メチニコフの腸内細菌がコレラ菌に勝ったのに対し、同僚の腸内細菌はコレラ菌にかてなかったのではないかと考えたのです。腸内細菌と食べ物との関係に興味をもったメチニコフは、ブルガリアヨーグルトの中の乳酸菌がブルガリア人の長寿の一端を担うと発表したグリゴロフと研究を進め、乳酸菌の働きを詳細に調べ、1907年に不老長寿論というエッセイを発表し、ブルガリアヨーグルトの素晴らしさを唱えました。

参考文献

Behring, E. & Kitasato, S. Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der Tetanus-Immunität bei Thieren. Dtsch. Med. Wschr 16, 1113–1114 (1890)

Behring, E. Untersuchungen über das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität bei Thieren. Dtsch. Med. Wschr. 16, 1145–1147 (1890)